12 月 19 日，Madrigal Pharmaceuticals 宣布其在研药物 Resmetirom 治疗 NASH 的 III 期临床 MAESTRO-NASH 研究达到主要终点和次要终点， 并表示将在 2023 年上半年提交 NDA网页版苹果官网下单安全吗。
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来自：Madrigal 官网
MAESTRO-NASH 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验网页版苹果官网下单安全吗。该研究共纳入 966 名患者，以 1 : 1 : 1 随机分配接受 Resmetirom 80 mg、100 mg 以及安慰剂治疗。患者在基线与治疗 52 周时接受了肝脏活检评估。本次疗效分析评估了 955 名患者的情况，结果显示， 研究达到双主要终点与一项关键次要终点，即：
在 NASH 症状缓解且纤维化不恶化终点上，80 mg、100 mg 两个剂量 Resmetirom 组的发生率为 26%、30% 均显著高于安慰剂组 10%（p<0.0001）； 在纤维化改善且 NAS 未出现恶化终点上，100 mg Resmetirom 发生率为 26% 与安慰剂组 14% 有显著性差异（p<0.0001）网页版苹果官网下单安全吗。
此外，在关键次要终点 24 周 LDL-C 水平下降的幅度上，80 mg、100 mg 两个剂量 Resmetirom 组分别为 -16%、-12%，与安慰剂组 1% 相比同样呈现出显著性差异（p<0.0001）网页版苹果官网下单安全吗。
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来自：Madrigal 官网
在安全性方面，Resmetirom 具有良好的安全性与耐受性，与此前 III 期 MAESTRO 研究整体安全性一致网页版苹果官网下单安全吗。
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Resmetirom 是一款肝脏甲状腺素受体 β（THR-β）选择性激动剂，最初由罗氏公司开发，2008 年 Madrigal 获得该药的全球开发权网页版苹果官网下单安全吗。
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2019 年 3 月，Madrigal 启动这项治疗 NASH 的临床 III 期 MAESTRO-NASH 研究网页版苹果官网下单安全吗。同时，也登记了另一项 针对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者的 III 期临床 MAESTRO-NAFLD-1 研究（登记号：NCT04197479），该项研究以安全性作为主要终点，次要终点则包括肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）及血脂、NITs 改变等。
今年 1 月， Madrigal 宣布该项临床研究达到主要终点和关键次要终点网页版苹果官网下单安全吗。同时，Madrigal 也表示，该研究除进一步证实 Resmetirom 安全性与治疗潜力外，也为业界提供更多证据表明非侵入性检测可能一定程度上能让我们准确诊断 NASH。
MAESTRO-NAFLD-1 研究结果
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来自：Insight 数据库网页版（/）
基于这两项积极临床结果，Madrigal 表示计划将在 2023 年上半年加速向 FDA 递交 Resmetirom 上市申请，作为非肝硬化 NASH 伴肝纤维化的治疗方法网页版苹果官网下单安全吗。如获批，Resmetirom 将成为首款 NASH 药物。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是世界上最常见的慢性肝病，其影响近 30％ 的成年人和 70-80％ 的肥胖和糖尿病患者网页版苹果官网下单安全吗。NAFLD 涵盖了从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的组织学范围，而 NASH 可以发展为肝硬化和终末期肝病。
据弗若斯特沙利文预测， 到 2025 年全球 NASH 药物市场将达到 107 亿美元，并于2030 年达到 322 亿美元，期间复合年增长率为 41.8% 和 24.6%网页版苹果官网下单安全吗。
NASH 药物市场如此之大，这也吸引众多企业纷纷布局该领域网页版苹果官网下单安全吗。据 Insight 数据库显示，当前全球 NASH 领域在研项目 382 个，且已启动了 470 项临床研究。从企业来看，也不乏诺华、辉瑞、阿斯利康等 MNC 。
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来自：Insight 数据库网页版
然而即便众多企业早早进军 NASH 领域网页版苹果官网下单安全吗，当前也尚未有 NASH 药物获批上市（仅
有一款在印度获批上市）网页版苹果官网下单安全吗。NASH 新药研发失败率极高，近年来折戟消息频频，如吉利德、诺和诺德、Intercept 等发布的临床试验受挫信息。
不过，此次 Resmetirom 的积极结果，无疑让业界对该领域重燃希望，同时也提振了对 THR-β 靶点的信心网页版苹果官网下单安全吗。这也可从二级市场反馈情况 看出一二，自昨日公布消息以来， Madrigal 股价涨幅已超 200%。
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而在国内，同类产品进展最快的是歌礼制药 ASC41，同样在今日股价也已涨超 50%网页版苹果官网下单安全吗。
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临床前研究显示，相较于 Resmetirom，ASC41 对 THR-β 受体结合亲和力以及处理能力更强（6 倍/22 倍）网页版苹果官网下单安全吗。在 2 种不同的 NASH 动物模型试验中，ASC41 显示出与 10 倍剂量 Resmetirom 相同的 NAS 评分和肝纤维化改善。
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来自：歌礼官网
而从临床结果来看，此前歌礼披露的 Ib 期临床（登记号：NCT04686994）数据显示，在 20 名 LDL-C 大于 110 mg/dL 的超重和肥胖受试者（此类人群具有 NAFLD 特征）中， 每日给药一次，每次口服 10 mg ASC41 可显著降低 LDL-C 水平至 37.30%～38.85%，与 Resmetirom 12%~16% 相比更显著网页版苹果官网下单安全吗。
NCT04686994 研究结果
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来自：Insight 数据库网页版
此项临床结果数据也进一步确认了 ASC41 在 II 期临床试验中的剂量选择网页版苹果官网下单安全吗。今年 6 月歌礼启动了 II 期临床试验（登记号：CTR20221529），且今年 9 月已完成首例受试者入组工作。此项主要研究终点与 Resmetirom III 期 MAESTRO-NASH 研究一致。
CTR20221529 试验信息
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来自：Insight 数据库网页版
除 ASC41 单药外，歌礼 还布局了两款靶向 THR-β 及法尼醇 X 受体（FXR）的固定剂量复方制剂 ASC43F 和 ASC45F网页版苹果官网下单安全吗。
THR-β 激动剂可通过改善线粒体功能来降低肝脏脂肪含量，而 FXR 靶向激活除了具有抗炎功能外，还具有很强的抗纤维化功能网页版苹果官网下单安全吗。因此，理论上来说同时靶向 THRβ 和 FXR，可降低肝脏脂肪含量、降低炎症，且可改善肝纤维化。此外，两者的联用可能可减少潜在不良事件，如通过降低低密度脂蛋白胆固醇升高（与其他 FXR 激动剂有关），从而降低动脉粥样硬化的风险。
今年 11 月，歌礼以壁报形式在 2022 年 国肝病研究协会（AASLD）年会上展示了 ASC43F I 期临床研究，结果显示出良好的耐受性和安全性，且 ASC43F 中的ASC41/ASC41A 和 ASC42 的药代动力学参数与 ASC41 和 ASC42 作为单药治疗的 PK 相似网页版苹果官网下单安全吗。
据歌礼 2022 中期业绩报告显示，预计将于 2022 年下半年与中国、美国监管沟通 ASC43F 固定剂量复方疗法 II 期策略网页版苹果官网下单安全吗。
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来自：歌礼官网
事实上，作为国内 NASH 龙头，歌礼在该领域布局了 6 款产品，除靶向 THR-β 外，还针对脂肪酸合成酶（FASN）、及法尼醇 X 受体（FXR）有所布局网页版苹果官网下单安全吗。 其中，靶向 FASN 的 Denifanstat 也已在开展治疗 NASH 的 II/III 期临床研究。
歌礼 NASH 在研产品
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来自：Insight 数据库
除上述提及的 FASN、 THR-β、 FXR 靶点外，据 Insight 数据库显示，在 NASH 领域目前全球另有 GLP-1R（32 项）、 GCGR（11 项）、GIPR（8 项）、FGFR21（8 项）等热门靶点在研网页版苹果官网下单安全吗。后续是否有企业可在除 THR-β 之外的靶点中完成验证，获得成功？值得期待。
全球 NASH 领域靶点在研情况
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